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Pierre-Etienne GAUTIER,
Psychanalyste Jungien Indépendant


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DÉPRESSION RÉSISTANTE



DÉPRESSION RÉSISTANTE

UNE NOUVELLE CIBLE THÉRAPEUTIQUE IDENTIFIÉE


Publiée dans Nature Medicine du 7 mai 2018, une étude, pilotée par des équipes du réseau de la fondation Fondamental, propose une avancée inédite pour les 30% de patients souffrant de dépression et résistants aux traitements standards : en identifiant la protéine Elk-1 comme marqueur de pronostic de ces dépressions résistantes aux traitements classiques, elle permet de cibler de nouvelles stratégies thérapeutiques.

Portée par des équipes pluridisciplinaires associant recherche clinique et fondamentale, cette recherche a permis de démontrer l’implication d’une protéine, le facteur de transcription Elk-1, dans la dépression et la résistance au traitement. Régulant l’expression de très nombreux gènes directement au sein de la cellule, cette protéine joue un rôle important dans la modification des émotions et du comportement.

L’originalité de l’étude et la robustesse des résultats obtenus tiennent par ailleurs à la méthodologie utilisée, qui associe trois approches successives : des études cliniques, des analyses sur tissus cérébraux post- mortem et des modèles animaux.


– Les apports des études cliniques :

Deux études cliniques indépendantes ont tout d’abord été conduites à Montréal et Marseille. Me- nées sur des patients souffrant de dépression, ces études ont mesuré, au cours du temps (deux pré- lèvements sur 8 semaines), la présence du marqueur Elk-1 dans le sang. Des résultats identiques, associant un mauvais pronostic à un taux de Elk-1 élevé, ont été retrouvés dans les deux études. « Dans le sang, les variations de Elk-1 sont corrélées à la réponse clinique, ce qui permet de définir Elk-1 comme un biomarqueur sanguin facile à suivre au cours du temps. Il pourrait être un bon indicateur du pronostic de la dépression et aider à la décision thérapeutique tel que le changement de traitement anticipé pour éviter l’échec thérapeutique », explique le Dr Raoul Belzeaux, AP-HM, Institut de Neurosciences de la Timone (Aix-Marseille Université/CNRS), Fondation FondaMental.


– Les apports de l’analyse des tissus cérébraux post-mortem :

L’étude de tissus cérébraux post-mortem issus de la Banque de cerveaux Douglas Bell Canada (BCDBC) a ensuite permis de confirmer le rôle clé joué par des taux élevés de Elk-1 dans le cerveau (en particulier au niveau de l’hippocampe, très impliqué dans la dépression) dans la dépression résis- tante. Ces résultats ont été obtenus après comparaison entre des sujets sains, décédés de cause na- turelle, et des sujets décédés par suicide au cours d’une dépression.



– Les apports des modèles animaux :

De plus, le recours aux modèles animaux a été déterminant pour valider le lien de cause à effet entre le facteur de transcription Elk-1 et la dépression et tester l’efficacité d’une molécule pour contrer l’action de Elk-1 et agir sur les symptômes dépressifs. Les mêmes résultats dans le sang et dans le cerveau sont observés chez la souris et chez l’humain. Chez la souris, augmenter l’expression de Elk-1 dans l’hippocampe, la structure cérébrale étudiée post-mortem, suffit pour induire des comportements dépressifs. A l’inverse, inhiber sa signalisation à l’aide d’un composé qui perturbe spécifiquement l’interaction protéine-protéine entre Elk-1 et son régulateur principal, la MAP-kinase-ERK, induit des effets antidépresseurs


La portée de ces résultats est importante

car, au-delà de l’identification d’un marqueur biologique impliqué dans la dépression, ces travaux ont permis de tester, à un stade préclinique, l’efficacité d’un nouveau traitement (qui a fait l’objet d’un dépôt de brevet)(1).
Autre nouveauté, cette découverte repose sur un mode d’action totalement différent de celui de la pharmacologie standard des antidépresseurs. Alors que ces derniers agissent au niveau de la synapse, à la surface des cellules, la nouvelle approche pharmacologique mise au jour à travers ces résultats consiste à cibler directement un facteur de transcription pour traiter la dépression, au cœur de la machinerie cellulaire. « Autrement dit, là où les antidépresseurs habituels agissent à l’extérieur de la cellule pour modifier l’information qui arrive à cette dernière, l’inhibiteur de Elk-1 agit à l’intérieur de la cellule pour modifier la façon dont l’information est traitée », selon le Dr Eleni Tzavara, Directeur de recherche Inserm, Neuroscience Paris-Seine, IBPS (Inserm / CNRS / Sorbonne Université), membre du réseau FondaMental.


Cette stratégie alternative est d’un intérêt décisif pour le développement de nouveaux médicaments, et un nouvel espoir pour cibler le « cœur » de la dépression.

Selon Raoul Belzeaux, « il va nous falloir poursuivre nos recherches avant que des traductions concrètes en pratique clinique soient mises en oeuvre. Toutefois, ces résultats sont un premier pas vers un suivi plus personnalisé des patients. Aujourd'hui, nous n'avons pas d'outils nous permettant de prédire la réponse d'un patient aux traitements. La protéine Elk-1 est un marqueur sanguin très facile à suivre au cours du temps. Ainsi, une simple prise de sang pourrait nous donner des indications précieuses pour choisir le traitement et éviter l'échec thérapeutique. »

• Nature Medicine, 7 May 2018. Antidepressive effects of targeting ELK-1 signal, transduction. Ce travail a été dirigé par Eleni Tzavara (Directeur de Recherche Inserm, Neurosciences Paris Seine, IBPS (Inserm-CNRS- Sorbonne Université), membre du réseau FondaMental), en collaboration avec une équipe de recherche translation- nelle en psychiatrie à Marseille sous la responsabilité de Raoul Belzeaux (Assistance Publique – Hôpitaux de Marseille / Institut de Neurosciences de la Timone (Aix-Marseille Université/CNRS), membre du réseau FondaMental) et une équipe franco-canadienne sous la responsabilité de Bruno Giros (Chaire de Recherche du Canada à l'Institut universi- taire en santé mentale Douglas (Université McGill), et Directeur de Recherche CNRS, membre du réseau FondaMental.


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